Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SRIS)

El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o SIRS (del inglés: Systemic Inflammatory Response Syndrome) es el conjunto de fenómenos clínicos y fisiológicos que resultan de la activación general del sistema inmune, con independencia de la causa que lo origine. Este término fue introducido en la conferencia de consenso de la Society of Critical Care Medicine (SCCM) y el American College of Chest Physicians (ACCP) de 1992. En la Conferencia Internacional para las Definiciones de Sepsis del año 2001 fue revisado por última vez, siendo además avalado por otras sociedades norteamericanas y europeas aparte de las previamente citadas  conceptualmente este traduce como una participacion activa del huesped frente a procesos que coaccionan destrucción celular o ante la invacion de patogenos. El huesped es capaz de responder de una manera activa e inespecifica ante injurias de origen infeccioso o no infeccioso, liberando sustancias que en niveles adecuados actúan a nivel local, responsables del mantenimiento de la homeostasis, pero en caso de sobrepasar los niveles son capaces de inducir una respuesta sistemica, desencadenando cuadros de SRIS o Sepsis.

Etiología

Las causas son muy variadas: infecciones (en cuyo caso se habla de sepsis), traumatismos, procesos nflamatorios, etc. Las cuales producen cambios metabolicos, los cuales resultan de una respuesta adaptativa  que tiende a controlar la causa de este cambio.

Es bien conocido que en el SRIS se desencadena una reacción inflamatoria masiva y daño endotelial generalizado que es mediado por una gran cantidad de moléculas proinflamatorias como son: el factor de necrosis tumoral, las interleucinas (lb, 2, 6, 8 y 15), el interferón gamma, las proteínas quimiotácticas del monocito (MCP-1 y MCP-2), las enzimas neutrofílicas, tromboxanos, factor activador plaquetario, moléculas de adhesión, fosfolipasa A2, radicales libres de oxígeno, etc.

La génesis primaria de este evento proinflamatorio es el estímulo del sistema inmune. En caso de no controlarse esta activación inmunológica masiva, con la liberación secundaria de mediadores y la lesión molecular que induce cada uno de estos, llevan al enfermo a una Disfunción Orgánica Múltiple (DOM).

La respuesta proinflamatoria es regulada por una respuesta antiinflamatoria que se denomina Síndrome de

Respuesta   Antiinflamatoria  Compensadora (SRAC), la cual modula la expresión de las diferentes moléculas inflamatorias, limitando su expresión y la lesión que producen. De esta manera el balance entre las respuestas proinflamatoria y antiinflamatoria es el que determina los diferentes patrones evolutivos ya comentados.

En este contexto se han descrito las siguientes moléculas antiinflamatorias: a) interleucinas (4,10 y 13); b) bloqueador de receptor de interleucinas; e) factor de crecimiento tipo beta; d) proteína unidora de lipopolisacárido.

Criterios del SRIS

Clínicamente se manifiesta con dos o más de los siguientes criterios:

1. Temperatura > 38 o < de 36 grados centígrados.

2. Frecuencia cardíaca por arriba de 90x'.

3. Frecuencia respiratoria por arriba de 20x' o PaCO2  < 30 mmHg.

4. Leucocitos > 12 000 o < 4000 por mm3 con más de 10% de formas inmaduras

Fases de la respuesta inflamatoria sistémica

Se han integrado varias fases de la respuesta inflamatoria sistémica que se caracterizan por un

comportamiento biológico y clínico específico; éstas pueden tener una evolución progresiva, autolimitarse

o presentarse en forma independiente y única.

Fase 1. Reacción local. 

Esta fase se caracteriza por la presencia de una respuesta proinflamatoria local que tiene como objetivo limitar la extensión del daño, promover el crecimiento de tejido nuevo y eliminar el material antigénico. En esta fase la respuesta antiinflamatoria es rápidamente autolimitada. 

Inmunológicamente las interleucinas 4, 10, 11 y 13, así como los antagonistas de los receptores de interleucina 1 y el factor de crecimiento tipo beta bloquean la expresión de los antígenos clase II del complejo mayor de histocompatibilidad a nivel de los monocitos, lo cual impide la presentación del antígeno y la subsecuente cascada inflamatoria, que se traduce clínicamente en una rápida recuperación del paciente debido al rápido equilibrio entre las respuestas proinflamatoria y antiinflamatoria.

Fase 2. Respuesta inflamatoria sistémica inicial 

En esta fase la lesión inicial es más grave (quemaduras extensas, pancreatitis, destrucción tisular) y la respuesta inflamatoria no solo se limita al microambiente del tejido dañado, sino que ya tiene repercusión sistémica debido al paso de los mediadores inflamatorios al torrente circulatorio, lo cual condiciona reclutamiento y activación de polimorfonucleares, atrapamiento plaquetario en la microcirculación y daño endotelial generalizado.

Clínicamente el paciente cursa con fiebre, taquicardia, vasodilatación sistémica y, debido al daño endotelial, inicia con datos de fuga capilar. La respuesta previa tiene como finalidad limitar la lesión orgánica y puede tener dos fases evolutivas: 
a) que una vez controlado el disparador inicial, la respuesta antiinflamatoria sea capaz de inhibir la respuesta inflamatoria 

b) que la incapacidad de controlar la lesión inicial (reanimación inadecuada, infección persistente, inflamación persistente sin infección) amplifique la respuesta inflamatoria y ésta pase a fase 3.

Fase 3. Respuesta inflamatoria masiva

En esta fase se pierde el equilibrio entre la respuesta inflamatoria y antiinflamatoria lo cual trae como consecuencia una amplificación no controlada en la liberación de mediadores celulares y solubles de la inflamación. En esta fase ya pudo haberse controlado el disparador inicial, pero lo común es que siga activo y sea intenso (quemaduras extensas, pancreatitis grave o foco infeccioso no controlado).

El daño endotelial es más grave y su disfunción más pronunciada, hay obstrucción de la microcirculación por fibrina, plaquetas y polimorfonucleares y a su vez esto trae como consecuencia una mala distribución del flujo sanguíneo a los tejidos con la subsecuente caída en el aporte de oxígeno. El daño intersticial y tisular se  amplifica debido a la acción de radicales libres de oxígeno y proteasas de los polimorfonucleares, además se presenta una franca desregulación en la coagulación debido a una caída importante en los niveles de antitrombina III condicionando microtrombosis vascular.

La pérdida del tono vascular es más pronunciada y debida a una exagerada producción en el óxido nítrico vascular y al desequilibrio entre los mediadores que controlan la función del músculo liso vascular, esto se traduce en hipotensión, la cual requiere en muchas ocasiones para su manejo de inotrópicos y aminas presoras. La disfunción endotelial ya comentada induce pérdida de agua al intersticio lo cual acentúa más la hipotensión y favorece el edema.

Todo lo anterior amplifica la caída en el aporte de oxígeno, lo cual se ve agravado por problemas en la extracción. 

En esta fase además de las manifestaciones clínicas de la respuesta inflamatoria sistémica, el paciente presenta una o varias fallas orgánicas.

De no ser controlado el disparador o de ser la respuesta antiinflamatoria ineficiente por la gran amplificación de la respuesta inflamatoria o por la falla en la producción de moléculas antiinflamatorias, el paciente 

evoluciona progresivamente a la DOM y a la muerte.

Fase 4.Inmunosupresión excesiva

Esta fase fue denominada por Randow como "parálisis inmune" por Syrbe, como "ventana de la inmunodeficiencia" y por Bone, como "síndrome de respuesta antiinflamatoria".

En esta fase a diferencia de la previa, hay una hiperactividad de la respuesta antiinflamatoria que lleva al enfermo a un estado de anergia y de inmunosupresión que lo hacen muy susceptible a las infecciones y a la rápida progresión de éstas. Esta fase de inmunosupresión excesiva se ve con frecuencia en pacientes con quemaduras graves, hemorragia exanguinante, trauma y pancreatitis. En ésta, hay una disminución en la expresión de los antígenos HLA-DR y HLA-DQ, así como tendencia a una disminución en la síntesis de citocinas proinflamatorias y de radicales libres de oxígeno.

Niveles elevados de interleucina 10 y de factor de crecimiento beta suprimen la expresión a nivel de los monocitos de antígenos clase II del complejo mayor de histocompatibilidad, lo cual a su vez bloquea la proliferación de linfocitos T. Otras alteraciones que se han descrito son: a) bloqueo en la activación de macrófagos por citocinas; b) desequilibrio entre la comunicación de células T y B con la consecuente disminución en la síntesis de anticuerpos y c) disfunción local de polimorfonucleares. 

Un gran número de enfermos que evolucionan a esta fase mueren en relación a la infección, pero hay un subgrupo de ellos en quienes se presenta reversión de la inmunoparálisis.

Esta reversión puede ser:

Endógena: por mecanismos no bien precisados hay "downregulation" en relación a la producción de  interleucina 10, que como ya se describió es una interleucina antiinflamatoria y mediadora en buena parte de la parálisis inmune. Además se han descrito incremento en la producción de factor estimulador de colonias de macrófagos, incremento en la citotoxicidad de los polimorfonucleares y una tendencia progresiva a la

diferenciación mieloide en la médula ósea. Por otro lado los monocitos empiezan a diferenciarse a una subclase especial que se caracteriza por una producción incrementada de factor de necrosis tumoral, interleucinas 1 y 6.

Exógena: Kox y colaboradores describieron que el uso de interferón gama en pacientes en fase de parálisis inmune con sepsis, restauraba la expresión del antígeno HLA-DR en los monocitos y que además inducía un incremento en la producción de interleucina 6 y factor de necrosis tumoral alfa.

Fase 5. Disonancia inmunológica 

Esta fase se asocia invariablemente a DOM y elevada mortalidad. Se caracteriza por una respuesta proinflamatoria persistente y amplificada aunada a una respuesta antiinflamatoria de la misma magnitud que lleva a parálisis inmunológica. En estos pacientes además de la respuesta

inflamatoria generalizada se presenta sepsis no controlada a pesar del uso de antibióticos. En un estudio clínico de disonancia inmune, se  mostró que pacientes con respuesta inflamatoria sistémica que presentaban expresión del antígeno DR de menos de 30% cursaban con mortalidad por arriba de 85%.

En la fase de disonancia inmunológica se oscila entre la persistencia de la inflamación y la parálisis

inmunológica; esto se ha demostrado claramente en pacientes quemados los cuales, junto con la gran

respuesta inflamatoria y liberación de mediadores proinflamatorios, cursan con bloqueo inmunológico,

disminución importante en la producción de inmunoglobulinas y una alta susceptibilidad a infecciones de muy difícil control.

En esta fase de disonancia inmunológica es difícil que se reestablezca el equilibrio entre la respuesta proinflamatoria y antiinflamatoria, lo que conduce a que el paciente fallezca en DOM y sepsis no controlada.

Abordaje terapéutico

No hay un tratamiento específico para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, pero el abordaje que se puede hacer para modificar su evolución y autolimitarla se puede dividir en los siguientes puntos:

a) Control del disparador inicial

El control del disparador inicial es fundamental para frenar la progresión a fases avanzadas de respuesta inflamatoria sistémica, ya que como hemos comentado previamente la persistencia del estímulo inicial perpetúa el desequilibrio entre respuesta proinflamatoria y antiinflamatoria, lo que lleva al paciente a DOM.

De esta manera, la desbridación del tejido necrótico, el drenaje temprano de abscesos, el uso apropiado de los antibióticos, la reanimación adecuada en los estados de choque y la escarotomía temprana en las quemaduras es parte fundamental para mantener el balance inmunológico y la rápida reversión de la respuesta inflamatoria sistémica.

b) Manejo farmacológico 

Como se ha descrito en la literatura y como se ha comentado en esta revisión, en muchas ocasiones el

control del disparador inicial no es suficiente para modificar la evolución de la respuesta inflamatoria sistémica, lo cual se debe a la magnitud del disparador inicial o a la base genética que determina el tipo

de respuesta molecular que va a presentar el enfermo en relación al disparador. En estos casos el manejo farmacológico de la respuesta proinflamatoria o antiinflamatoria pueden modificar la evolución de la respuesta inflamatoria sistémica.

1) Interferón gamma

El interferón gamma es una molécula inmunomoduladora que estimula al sistema inmunológico. Se ha demostrado en estudios experimentales de sepsis que el interferón gama restaura la expresión del antígeno HLA-DR en monocitos, además de estimular la producción de interleucina 6 y factor de necrosis tumoral alfa. Por los efectos anteriores el interferón gamma sería de utilidad en los pacientes con respuesta

inflamatoria sistémica en fase de parálisis inmunológica o de disonancia inmune en la cual domine la respuesta antiinflamatoria.

2) Esteroides

Los esteroides tienen funciones inmunorreguladoras importantes. Se ha demostrado en múltiples estudios clínicos y experimentales que disminuyen de manera significativa los niveles de interleucinas 6 y 8 y de factor de necrosis tumoral, incrementado la síntesis de interleucina 10, del inhibidor endógeno de factor de necrosis tumoral y del receptor de interleucina 1. Por los efectos anteriores sería útil en el manejo de enfermos con respuesta inflamatoria sistémica en los que domine la respuesta proinflamatoria.




Fuentes:
http://en.wikipedia.org/wiki/Systemic_inflammatory_response_syndrome
http://www.medigraphic.com/pdfs/gaceta/gm-2001/gm012e.pdf
http://www.slideshare.net/web.princesa/sirs-sesion-presentation
http://www.rccc.eu/ppc/indicadores/sirs-sepsis.htm